年6月16日，MERCK公司公布了一项重磅消息：3期临床试验Keynote-达到初级研究终点：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者（免疫组化检测PD-L1表达水平≥50%）中，使用Keytruda的患者在无进展生存期PFS和总生存期OS方面均比使用含铂标准化疗（紫杉醇/培美曲塞/吉西他滨+卡铂；培美曲塞/吉西他滨+顺铂）有显著的优势，而安全性与之前的研究一致。通俗地理解就是：对于PD-L1高表达的晚期非小肺癌患者，一线治疗使用Keytruda的患者要比使用化疗的患者活得更长，疾病进展更慢，毒副作用没有增加。基于这些研究数据，独立的数据监察协会建议这项实验提前终止，试验中使用化疗的患者可以进一步接受Keytruda治疗。临床医生们点评称KEYNOTE-的结果有望改变非小细胞肺癌的一线治疗模式，借着这一新闻以及Opdivo挑战一线化疗失败的消息，MERCK公司股票大涨。此次，这项研究的具体数据终于于10月9日在欧洲肿瘤内科协会ESMO大会中公布了，并且同期发表在《新英格兰医学杂志》上。下面，我们一起来看看打败一线标准化疗的Keytruda疗效究竟有多好呢？
1Keytruda单药挑战标准一线化疗：
该试验共入组例进展期非小细胞肺癌患者，患者入组前都未接受治疗并且，肺癌组织活检未发现EGFR或ALK的突变，但是PD-L1表达都较高，大于50%。患者分为两组，分别接受标准的一线含铂两药化疗（例患者）以及PD-1抑制药物Keryruda（例患者）。最终显示，Keytruda单独用药的患者临床获益要优于含铂两药化疗。初级研究终点无进展生存期PFS分别为10.3个月与6个月，次级研究终点即两组在6个月时候总生存率OS分别为80%和72%，1年生存率为70%和54%。Keytruda治疗组的死亡风险显著下降达40%，尽管一半的化疗组患者在出现进展后也改用了Keytruda，导致有一定的交叉影响，但是这一治疗优势仍然十分瞩目。除了对生存时间的影响，Keytruda用药后患者的客观应答率也显著高于化疗，分别为45%和28%，相应地，反应持续时间在Keytruda组中未达到，而化疗组只有6.3个月。
图1.两组患者无进展生存期比较（蓝色为Keytruda，灰色为化疗）
图2.两组患者总生存率比较（蓝色为Keytruda，灰色为化疗）
疗效优势如此显著，那么用药后的副作用如何呢？研究显示3/4级不良反应发生率在Keytruda组和化疗组中分别为27%和53%，全部不良反应发生率也是免疫治疗较低。
这个新公布的数据可能会使Keytruda获批用于此类患者的一线标准治疗（目前免疫治疗药物在临床上还是二线用药），会上肿瘤内科专家也认同非小细胞肺癌的一线治疗迎来新的选择。但是，对于有EGFR和ALK基因突变的患者，针对这些突变的靶向治疗药物（即EGFR-TKI和ALK-TKI）仍然是唯一的治疗选择。
显著的PFS和OS生存获益，以及更低的治疗相关副反应都意味着Keytruda这一免疫治疗药物单独用药可能成为未发现靶向基因突变但存在PD-L1高表达的进展期非小细胞肺癌患者新的一线标准治疗手段。
2Keytruda联合化疗一线用药的新数据：
此次会场还公布了另一项关于Keytruda的一线治疗临床试验KEYNOTE-，不过这个试验中，Keytruda没有单独使用而是与化疗联合用药。这是一项较小规模的2期临床试验，共入组例患者，但是试验结果足够让人印象深刻，并将于近期发表在柳叶刀杂志。
该试验入组的患者为鳞状非小细胞肺癌，没有进行PD-L1表达情况的检测和选择，所以与Keytruda单药使用的临床试验相比，最终适应患者的范围要大很多，但是需要注意的是这一试验仍然除外了EGFR和ALK突变的患者。
联合用药组是将Keytruda与卡铂+培美曲塞进行了组合，对照组只用化疗药物。Keytruda的加入使得患者的无进展生存期明显增加，两组分别为13个月和8.9个月，但同样也增加了不良反应，3级以上不良反应发生率分别为39%和26%。然而，两组因不良反应停药的患者比例是相似的，治疗相关死亡分别为2例和3例。联合用药后，患者最常见的副反应为虚弱、恶心以及贫血。最终，研究者的结论是：Keytruda加入化疗后带来统计学层面和临床疗效层面的双重优势，并且治疗相关的副反应是可控的。
参考文献：
1、EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)Congress.AbstractsLBA8_PR(pembrolizumabalone)LBA46-PR(pembrolizumabpluschemotherapy).PresentedOctober9,.
2、PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1–PositiveNon–Small-CellLungCancer.October9,DOI:10./NEJMoa
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