1、简介
EGFR基因定位于人7p12，其mRNA由30个外显子组成，编码一种约kDa具有络氨酸激酶活性的跨膜蛋白，是表皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体(epidermalgrowthfactorreceptor，)。
2、功能
EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。
常态
正常人群基因组中GFR基因为野生型、无突变、少数个体存在多态性，正常生理条件下，EGFR的胞外部分通过与配体结合，引起受体二聚化，形成同型和异型二聚体，并激活其胞内的酪氨酸激酶活性，启动下游细胞信号（KRAS和BRAFD等）的活化。
EGF、TGFα、AR、Epiregulin、HB-EGF、betacelluin、EPR（配体）+EGFR（受体）
↓
EGFR激活
↓
EGFR二聚
↓
酪氨酸残基的自磷酸化
↓
激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。
↓
细胞核
↓
基因转录水品增加
↓
细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程
异态
EGFR基因发生突变后可能通过具有配体非依赖型受体的持续活化或由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏、异常信号转导通路的激活、细胞凋亡抑制等，其主要的可能机制包括EGFR的高表达引起下游信号转导的增强、突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化、自分泌环的增强、受体下调机制的破坏和异常信号通路的激活等。当EGFR等蛋白络氨酸激酶功能缺失或相关信号通路中的关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子，其中19和21号外显子突变覆盖突变的90%。
EGFR家族有4个结构相似的受体分子:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)，EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用。在肺癌中，鳞癌的EGFR表达最高，其阳性率为80％，其次腺鳞癌和腺癌，阳性率为30％—50％，小细胞癌一般不表达EGFR。
Tyrosinekinase
Cancerassociation
ErbB1
乳腺癌、卵巢癌、肺癌、神经胶质瘤等
ErbB2
乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等
ErbB3
乳腺癌
ErbB4
乳腺癌、颗粒细胞瘤等
3、检测方法
EGFR基因检测在肺癌中的应用检测方法：DNA测序法、荧光定量PCR法（ARMS）
4、相关药物
①作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是针对EGFR的分子靶向药物，主要通过与ATP竞争性结合位于细胞表面的EGFR酪氨酸激酶催化域结合位点，阻断信号向细胞内的进一步传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。吉非替尼、erlotinib、EKB-、PKI-、GW-及CI-
②作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)
西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD等。
5、耐药性
EGFR-TKI的耐药机制
原发性耐药
大约30%EGFR突变的NSCLC患者在用EGFR-TKI治疗初期即出现耐药，称之为原发性耐药，原发性耐药的机制主要有两个方面：
①K-ras突变导致的原发性耐药
K-ras是EGFR下游的一个信号传导通路，两者都与肺癌的发生和治疗密切相关。相对于EGFR的高突变，K-ras的低突变是东亚人群肺腺癌的特征，而西方国家肺癌患者的突变情况则不同，K-ras突变率较高，EGFR突变率较低。另一点与EGFR突变的不同之处为，K-ras突变与吸烟有明显的相关性，即K-ras突变患者一般都有吸烟史。更重要的是，EGFR突变和K-ras突变不会出现在同一个病例,K-ras基因和EGFR基因是两个独立的致癌因素，有不同的致病机理，但大量的研究表明存在K-ras突变的患者对吉非替尼不敏感，即K-ras突变的患者对EGFR-TKI产生原发性耐药。
②蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)的缺失导致耐药性的产生
PTEN基因编码的蛋白质具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性，发挥双重肿瘤抑制功能。PTEN通过抑制P13K/Akt通路的激活，抑制mTOR的活化。PTEN处于多条信号转导通路的共同节点，若PTEN基因在肿瘤细胞中发生突变、缺失、低表达，就会导致其抑癌功能减弱或丧失。大量的研究表明PTEN的缺失降低肺癌患者对EGFR-TKI的疗效，功能性的PTEN失活在一些人类肿瘤中普遍存在，如缺乏PTEN蛋白的人NSCLC细胞株H对吉非替尼耐药，而人NSCLC细胞株H(野生型PTEN)对吉非替尼敏感。下调P13K-Akt活性可使治疗敏感性恢复或提高，mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin)能够增强PTEN表达缺失的肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性;将野生型PTEN转染入PTEN表达缺失的肿瘤细胞中，可观察到P13K/Akt活性降低以及对EGFR-TKI的反应性提高，因此PTEN的缺失也是EGFR-TKI原发性耐药的重要因素。
③其他原因导致的EGFR-TKI的原发性耐药
PI3K/AKT信号通路的激活;胰岛素样生长因子1受体(insulinlikegrowthfactor1receptor,IGF1)介导的信号通路激活;NF-κB信号途径的激活;EML4-ALK融合基因突变;BRAF基因突变;人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)突变;成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)-成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)信号途径;
继发性耐药
①TM二次突变
EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变，导致EGFR位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(TM)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代，其结果在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻，该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成，最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合；
②MET基因扩增
MET是HGF的受体，编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区，与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游的信号通路，导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药；
③HGF过表达
HGF为MET的配体，HGF过表达与EGFR-TKI耐药性相关；
④HER3磷酸化
erb基因是编码人HER的癌基因，erb1、erb2、erb3和erb4分别编码HER1、HER2、HER3和HER4。研究发现HER3磷酸化使磷脂酰肌醇3激酶(P13K)/Akt通路持续活化而导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生继发耐药。
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