重复经颅磁刺激在纤维肌痛综合征治疗中的靶点选择及疗效分析
张希陶蔚胡永生朱宏伟肖东升李勇杰
目的：探讨重复经颅磁刺激（rTMS）在纤维肌痛综合征（fibromyalgiasyndrome,FMS）治疗中的应用价值及靶点选择。方法：首先对18例入组患者进行为期2周伪刺激，随后将患者随机分为2组，分别选取左侧运动区（M1）皮层及左侧额前背外侧区皮层（DLPFC）为刺激靶点进行高频（10Hz）rTMS治疗，采用FMS症状相关的多种量表评估，比较rTMS作用于不同靶点对FMS症状的治疗作用，并进行随访。结果：高频（10Hz）rTMS刺激L-M1与L-DLPFC靶点两周，均可缓解FMS疼痛症状。在疼痛视觉模拟评分（VisualAnalogueScale/Score,VAS）、痛点计数、纤维肌痛量表（FibromyalgiaImpactQuestionnaire,FIQ）评价中，L-M1靶点治疗效果优于L-DLPFC靶点。对焦虑情绪的缓解作用，刺激L-DLPFC靶点效果优于L-M1靶点。结论：高频（10Hz）rTMS刺激L-M1靶点可以显著缓解FMS患者疼痛症状，提高生活质量。伴随严重焦虑、抑郁症状的FMS患者，可以选择高频rTMS刺激L-DLPFC靶点治疗。
引言
纤维肌痛综合征(FMS)是一种病因尚不明确的临床疼痛综合征，目前多项研究发现FMS患者存在中枢神经系统、内分泌系统和免疫系统的多系统异常，其中中枢神经系统的功能变化可能在发病机制中起核心作用。中枢神经系统的功能改变可能引起患者对外周痛觉感受的异常或放大疼痛信号，从而引起广泛性的躯体疼痛，因此中枢机制可能在FMS症状的产生和发展中起到了重要的作用。研究显示，FMS影响的人群广泛，一般人群的患病率约为2%，60～79岁女性的患病率可以高达7%。此外，FMS目前的治疗还主要集中在药物、康复及心理治疗，尚缺乏确切、稳定有效的治疗方法。重复经颅磁刺激(rTMS)作为一种可以无创性调节中枢神经系统兴奋性的手段，在慢性疼痛治疗中得到越来越广泛的应用。rTMS有可能成为FMS新的治疗手段。本研究的创新点在于直接验证并比较了两个潜在的治疗靶点在FMS患者疼痛、伴随症状及生活质量改善等方面的作用，为rTMS治疗FMS的靶点选择及疗效评价提供参考依据。
1．方法1.一般资料～年就诊于医院功能神经外科门诊的18例纤维肌痛综合征患者，其中男2例，女16例；年龄25～68岁；病程1～8年。入选标准：符合年美国风湿病学会ACR分类的FMS诊断标准：①为全身弥漫性的慢性疼痛持续三个月以上，包括分布在躯体左右两侧、腰的上下部以及躯干中轴的疼痛，当使用手指按压时，在18个已确定的解剖位点中至少有11个部位存在压痛，全身神经系统检查均无显著异常；年龄18岁以上，症状稳定半年以上。②VAS平均值≥4分。排除标准：①明确诊断的风湿性、类风湿疾病的患者及症状与FMS相似需要鉴别的其他疾病患者。②伴有严重抑郁及人格障碍等精神疾病，不能配合治疗的患者。③处于怀孕期的女性。④TMS治疗禁忌的患者，如颅内植入金属、癫痫、脑肿瘤、颅内压增高的患者。在实施检查及治疗前均得到患者同意，签署治疗知情同意书。为尽可能排除心理因素对治疗结果的影响，在分组治疗前，首先对18位患者进行为期2周伪刺激，量表评估后，随机抽取9人数据作为对照组数据。随后将18位患者由随机数字表法分为2组，每组9人，分别选取左侧M1区（L-M1）及左侧额前背外侧区皮层（dorsallateralprefrontalcortex，DLPFC）为靶点进行治疗。
2.方法（1）设备：治疗采用英国Magstim公司SuperRapid2经颅磁刺激仪，以及D70AlphaCoil，AirFilmCoil线圈，配合使用10通道肌电/诱发电记录仪。对所有受试患者进行运动诱发电位检查，以确定静息运动阈值（RMT）。靶点定位过程配合使用神经导航系统。（2）量表评估：对入组患者进行疼痛视觉模拟评分（VAS）、纤维肌痛量表（FIQ）、简易疼痛量表（BPI）、汉密尔顿焦虑（HAMA）、抑郁量表（HAMD）评估。以上量表在患者治疗前、接受治疗的第1周和第2周结束时、以及随访的第1个月末、第2个月末进行全面评估，在治疗期间，患者每天记录疼痛日记，以便评估症状的动态变化。（3）治疗流程：①MEP记录及RMT测定：RMT测试过程在安静检查室进行，嘱患者双臂微屈，双掌心朝上放置于大腿上方。应用10通道肌电/诱发电位仪，于双侧拇短展肌记录MEP，将记录电极贴敷于被测肌肉表面，记录电极位于肌腹，参考电极位于肌腱。在患者手部肌肉放松的情况下，刺激运动皮层手区，若10次刺激中可以诱发测试肌肉产生至少5次50μV以上MEP，此时最小刺激强度即为RMT。②首先对18位患者进行为期2周伪刺激。伪刺激参照Siebner等报道的方法，靶点选取患者左额部，线圈与头皮成45度角，避免皮层受到刺激。刺激参数与后续治疗参数相同。伪刺激结束后间隔2周作为洗脱期，随后进入治疗期。③将18位患者随机分成两组，每组9人。一组选取L-M1靶点，采用10Hz，80％RMT强度刺激。每个序列包含10s刺激（个脉冲），50s间歇，每日40个序列，共个脉冲。治疗采取每周刺激5日，为期2周的疗程。另一组选取L-DLPFC靶点，刺激参数及治疗时间相同。所有患者均随访2个月。（4）疗效评价：在治疗2周结束时、随访的第1个月末、第2个月末分别进行FIQ、BPI、HAMA、HAMD量表评估，评价疗效。3.统计方法所有数据使用SPSS13.0统计软件进行处理，计量资料采用中位数（四分位间距）表示。三组间差异比较，采用FriedmanM检验；组间两两比较选择wilcoxon符号秩和检验。检验水平a=0.05；P0.05视为有统计学意义。P0.01视为有极显著差异。
2．结果当随机分组完成，将两组患者未接受刺激前的基线评分（VAS、痛点计数、FIQ、HAMA、HAMD）分别进行两组间比较，均无统计学差异。1.在疼痛症状的治疗方面，治疗2周结束时，L-M1组和L-DLPFC组分别与对照组比较，两治疗组均获得显著镇痛作用。L-M1组镇痛作用较LDLPFC组更为明显（P=0.）。治疗结束1个月时，两治疗组治疗前后评分比较，无显著差异（P0.05），提示rTMS对疼痛的治疗作用消失。在压痛点数量方面，治疗2周结束时，L-M1组较L-DLPFC组痛点数量减少更为显著（P=0.，见表1～3）对每日平均疼痛强度的分析显示，两治疗组与对照组比较，VAS评分从治疗的第3天起均出现显著下降，L-M1组较L-DLPFC组下降幅度更为明显（P0.01，见图1）。2.在患者生活质量评价方面，治疗2周结束时，L-M1组生活质量评分较对照组显著提高（P=0.）。L-M1组较L-DLPFC组对生活质量的改善作用更为明显（P=0.,见表3）。3.在焦虑、抑郁症状的评价方面，治疗2周结束时，两治疗组HAMA评分较对照组均显著降低，L-DLPFC组较L-M1组获得了更显著的抗焦虑作用（P=0.）。在HRSD评分中，两治疗组均较对照组显著下降，而两治疗组之间差异不明显（P=0.，见表2、3）。
3．讨论目前，有许多关于应用rTMS治疗慢性疼痛的研究报道，其中包含手部、面部、躯干部的中枢性慢性疼痛，rTMS的中枢镇痛作用已经得到初步的证实。对于慢性疼痛的神经影像学研究显示，脑内的多个结构参与了疼痛的调控，包括中脑导水管周围灰质、初级、次级感觉皮层、导叶、前扣带回和运动皮层等。中枢机制可能同样在FMS中发挥了重要作用。FMS患者以全身广泛性疼痛为特点，在压痛区域存在着广泛的痛觉感受异常，以此推测中枢痛觉敏化机制可能参与了全身痛觉的异常感知。由于中枢神经系统对痛觉感受过敏，轻微的、局部的刺激都可以使得大脑对应区域的活动增加，进而放大了疼痛信号，使得FMS患者对疼痛敏感性高于常人。本研究分别以L-M1及L-DLPFC为靶点进行疗效对比研究，获得了对疼痛及其他伴随症状的缓解作用，这与之前rTMS治疗慢性中枢性疼痛的结果大体一致。高频rTMS刺激运动皮层可以对实验诱发的急性疼痛和神经病理性疼痛都起到了缓解作用；刺激L-DLPFC可以在痛觉感知、情绪调节、痛觉处理等方面发挥作用。本研究在验证了两个靶点对FMS疼痛及伴随症状治疗效果的同时，还进一步比较了两个靶点之间的疗效差异，为采用rTMS治疗FMS提供了更多参考依据
。
通过分析每日VAS评分可以发现，两个治疗组在治疗第3天出现了VAS评分显著的进行性下降，这与之前研究的报道情况大体一致。在第6次治疗当日，包含对照组在内的三组患者，VAS评分较前两次治疗有小幅升高，可能的原因是患者经历周末2日间隔，还未能获得稳定、持久的镇痛作用。同时，也不能排除患者对治疗产生了一定心理依赖性，主观意识加重了第二周起始时的疼痛感受。对于疼痛治疗效果持续时间的报道也长短不一，根据刺激参数及靶点的不同，止痛效果从1个月至数月不等。在我们的研究中，治疗后一个月随访时，本组患者VAS评分已与治疗前无明显差异，原因可能与参数设置、治疗时间以及研究样本病例数等因素有关，需要进一步深入探讨。
痛点计数一直以来是FMS诊断及疗效评估中的重要指标，由于患者个体及人种存在差异性，以痛点计数作为评估指标的方法一直存在争议。在FMS患者中，疼痛是症状的主要方面，同时还伴有僵硬、疲劳、情绪改变等等，痛点计数也许只能反映疼痛症状的变化。本组患者中，L-M1治疗组在治疗两周结束时（D10），与对照组及L-DLPFC组相比，痛点计数都有明显的下降。痛点数量的下降与疼痛VAS评分的下降趋势基本一致。在目前FMS的病情评估中，痛点计数是少数几个较为客观的指标，虽然受检查者手法差异因素的影响，其在未来一段时间仍将是FMS诊断和评估的重要指标。
在FMS患者中，焦虑、抑郁症状有较高的伴发几率。本研究的结果显示，高频rTMS刺激LDLPFC对于FMS伴发的焦虑、抑郁症状，同样具有缓解作用。虽然，原发的焦虑、抑郁症在发病机制上可能区别于FMS伴发的焦虑、抑郁症状，但L-DLPFC在不同疾病情绪调解中发挥的作用，可能具有相似性。刺激前额叶皮层和边缘系统被认为是最重要的情感调节区,结合功能影像、局部脑血流分析认为，DLPFC是rTMS治疗抑郁症的最佳靶点，其中L-DLPFC是高频rTMS治疗的最常用靶点。在本研究中，L-DLPFC组在获得疼痛治疗有效的同时，焦虑、抑郁症状也获得了明显的改善；对疼痛症状治疗方面，L-DLPFC治疗组不如L-M1组效果显著。该结果从另外角度提示我们，对于伴有较明显焦虑、抑郁情绪的FMS患者，在刺激L-M1靶点的同时，如果能够协同刺激L-DLPFC靶点，也许会收到疼痛治疗及抑郁症状改善的双重作用。
运动皮层电刺激术（MCS）已经被证实在多种神经病理性疼痛治疗中可以发挥镇痛作用。在MCS术前评估中，rTMS可以作为一种有效的评估手段，神经影像学的研究发现，rTMS可以调节脑部痛觉处理相关结构的功能，尤其是镇痛作用可能涉及间脑和脑干下行至脊髓的调节系统。通过相同的研究手段发现，MCS作用于运动皮层以后，引起的脑部血流动力学改变不仅局限在运动皮层系统，而是激活了更广泛的皮层区域（例如扣带回，眶额及额叶前部皮层，丘脑及纹状体）以及皮层下涉及疼痛处理和调节的区域。因此，rTMS与MCS在慢性疼痛治疗中也许存在着一些共同的作用机制。目前，rTMS已经在FMS治疗中显示出了积极的意义，同时也为包括MCS技术在内的神经调控技术在该领域的应用提供了启示。
参考文献：略
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