精准医学时代的肺癌脑转移治疗
作者：陈明，宋正波单位：医院、浙江省放射肿瘤学重点实验室
脑是晚期非小细胞肺癌较常见的转移部位,初诊晚期肺癌患者中10%左右发生脑转移,30%~50%的晚期肺癌最终会发生脑转移。有研究证实,携带某些特定驱动基因,如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）的患者脑转移发生率较高。随着靶向药物在临床中的广泛应用,肺癌患者生存期延长,在治疗过程中发生脑转移的几率大大增高。发生脑转移的非小细胞肺癌患者预后较差,其中以软脑膜转移预后最差。脑转移患者如不接受治疗,其中位生存时间大约1个月,仅接受类固醇激素治疗的中位生存时间大约2~3个月,接受全脑放疗（wholebrainradiotherapy,WBRT）者的中位生存时间大约3~6个月。脑转移患者预后较差的一个重要原因是血脑屏障的存在,大部分化疗药物无法通过血脑屏障或通过率较低。脑转移的传统标准治疗方法是局部放疗,包括全脑姑息放疗、立体定向放疗、立体定向放射外科手术等。小分子靶向药物较细胞毒药物分子量小,部分可以透过血脑屏障,因此,目前临床研究的热点集中在小分子靶向药物在非小细胞肺癌脑转移中的价值。
评价靶向药物治疗脑转移的临床研究近年不断增多。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI）方面的研究较多。较早进行的一项Ⅱ期研究（CONT）评估了厄洛替尼二线治疗脑转移的非小细胞肺癌患者的疗效以及安全性。该研究共入组48例患者,病理证实为腺癌或EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,在颅外病灶无进展的情况下,存在无症状的脑转移灶者被纳入到试验当中接受厄洛替尼治疗。结果表明,发生颅内进展的中位无进展生存期为10.1个月,颅内和全身进展的中位无进展生存期为9.7个月。EGFR突变阳性患者的中位无进展生存期为15.2个月。中位总生存期为18.9个月。该研究表明：对于无症状脑转移非小细胞肺癌患者,单药厄洛替尼治疗有效,并且耐受性良好。除了一代EGFR-TKI之外,评价二代EGFR-TKI药物在脑转移中疗效的研究不多。Schuler等汇总了LUX-Lung3和LUX-Lung6两项研究中脑转移患者的数据,共81例无症状脑转移患者,结果显示阿法替尼组较化疗组显著延长了患者的无进展生存期（8.2个月vs.5.4个月,P=0.）,脑转移患者和非脑转移患者的疗效无显著差异,阿法替尼组的客观有效率也较化疗组显著提高。研究提示,对于伴EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者,无论是一代还是二代EGFR-TKI均有一定的临床疗效。ALK融合基因重排者约占非小细胞肺癌的2%~7%,既往多项临床研究包括PROFILE、PROFILE、PROFILE、PROFILE等均显示ALK抑制剂治疗ALK融合基因重排的患者,其无进展生存期可达到7.7~11.0个月,较单纯化疗有显著延长。目前临床上针对ALK靶点的抑制剂主要包括克唑替尼、色瑞替尼等。但对于ALK阳性的非小细胞肺癌脑转移患者目前ALK抑制剂的疗效研究还较少。Johung等回顾分析了美国6所医院90例ALK阳性伴有脑转移的非小细胞肺癌患者的资料,多数患者既往接受过颅脑放疗。结果显示,颅内病灶的无进展生存期达到11.9个月,中位总生存期达到49.5个月。该研究提示对于ALK阳性伴脑转移的非小细胞肺癌患者使用ALK抑制剂能够取得显著的临床疗效。PROFILE是第一项在晚期非小细胞肺癌ALK阳性患者一线治疗中头对头比较克唑替尼与含铂两药化疗方案的国际多中心Ⅲ期临床研究,结果证实,克唑替尼较化疗显著延长了患者的无进展生存期（10.9个月vs.7.0个月,P0.）,客观有效率也得到了明显的提高（74%vs.45%,P0.）。该研究中23%的患者存在基线的脑转移。Solomon等对PROFILE研究中的脑转移患者进行了分析。结果显示克唑替尼组较化疗组显著延长了患者的无进展生存期（9.0个月vs.40个月,P0.）。克唑替尼组12周和24周的颅内病灶控制率也较化疗组显著提高（85%vs.45%,P0.;56%vs.25%,P=0.）。除以上研究外,年ASCO年会上也有多项临床研究报道,探讨小分子靶向药物在脑转移患者中的临床应用。其中关于AZD和AZD在脑转移患者中的Ⅰ期临床研究结果值得哪个医院治白癜风最好治疗白癜风专科医院