来源：肿瘤资讯
在近期召开的第十九届全国临床肿瘤学大会肺癌精准治疗专场会议上，诸多国内权威专家学者共聚一堂，共同分享肺癌诊疗最新研究进展，吴一龙、程颖教授主持了本次大会，医院杨衿记教授、医院宋勇教授、医院王洁教授、医院范云教授作了精彩报告。以下是整理的本次会议核心内容。
杨衿记教授-肺癌规范化诊疗万里行项目报告
肺癌规范化诊疗万里行项目是由国家卫计委肺癌质控中心、卫计委临床病理质控中心、中国临床肿瘤学会及中国胸部肿瘤研究协作组四家机构联合发起，旨在通过对精准医学的运用，提高整体肺癌规范化治疗水平，保障医疗质量和医疗安全，延长肺癌患者生存时间，提高生活质量。并在医疗机构内科普宣教肺癌规范化诊疗相关知识，推动肺癌诊疗方向的人才培养和专科建设，创建重点学科品牌。
本项目主要由三部分组成，首先是肺癌诊疗规范的建立，主要涉及EGFR血液检测及规范化万里行专家项目组工作；其次是专业培训认证，医院卫计委POCC实验室认证、EGFR液体活检技术培训班等等；最后是医生继续教育，主要在各省市重点医疗机构内进行，旨在推动肺癌规范化诊疗的全面发展。具体形式包括肺癌规范化诊疗学习班、院际肺癌多学科规范化诊疗交流会、“专家区域行”肺癌规范化诊疗多学科病例大会诊等形式。
年7月10日晚，项目专家委员会的十多位核心专家对项目主体内容进行了讨论，为项目的下一步开展提出了宝贵意见，也为项目的下一步开展指明了方向。时至今日，项目已经取得了一系列的工作成果。首先是肺癌诊疗规范化建立相关内容:年5月-9月，继CSCO肺癌指南4月份在京发布之后，“万里行”项目在长春、郑州、贵阳、济南等地开展了指南解读活动，为更多临床肿瘤工作者带去规范化的的肺癌防治知识和资讯，分享国内外临床诊疗经验，帮助大家在临床实践中树立规范化治疗理念，最终使患者受益。
年12月8日在《中华医学杂志》发表首个EGFR血液检测中国专家共识。该共识由全球知名肺癌专家吴一龙教授率领的专家小组精心筹备并完稿，也是中国第一个非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测专家共识，规范了中国肺癌EGFR血检，推动血检在全国范围的广泛应用。并在全国多地举办了血液检测培训班，培养医院技术人员，推广EGFR血液检测技术，加强医院内EGFR检测规范化。
其次，来自全国各地的39家医院，位肿瘤、呼吸、胸外、病理科的肺癌诊疗医师参加了今年的3次医院交流活动。医院交流活动通过学术讲座、实地参观等形式，使参加活动的医师近距离接触“肺癌大师”们的日常科室工作。年6月17日，“万里行”项目组邀请专家委员会成员黄诚教授、杨衿记教授、谢聪颖教授来到西安，与陕西当地的50余位医生一起探讨晚期肺癌规范化诊疗的现状。唐都医院的张贺龙教授作为项目专家委员会委员之一，主持医院参加了多学科病例交流活动。
年“”国家卫计委谈判结果公布后，部分肺癌靶向治疗药物进行了较大幅度的降价，结合各地新农合或城镇职工报销后，部分省份EGFR-TKI月治疗费用甚至低于化疗药物。为广大肺癌患者带来了新的希望。项目在陕西、新疆、贵州、河南等地举办了多场医保政策解读会，并得到了当地卫计委和人社部门的支持和帮助。
今后，项目重点将集中于继续在更大范围内推广CSCO肺癌指南、开展肺癌规范化诊疗学习班（发放学分）及开展肺癌规范化诊疗示范单位评选、开展“肺癌规范化诊疗病例万里行”以推进肺癌诊疗规范化及精准医学的进一步发展，从而更好的造福中国肺癌患者。
宋勇教授-EGFRM+晚期NSCLC全程管理和精准诊疗展望
年Science和Nature上的2篇文章，使得EGFR-TKI针对特定靶点发挥作用的机制开始被了解。在突变，扩增，表达僵持不下的时候，IPASS研究证实了EGFR突变才是EGFR-TKI的疗效预测因子，通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS，从此NSCLC的治疗进入了突飞猛进的精准医疗时代。
精准医疗时代如何做到EGFRM+晚期NSCLC全程化管理？首先是检测。基因检测改变了我们的临床实践，年NCCN指南开始推荐肺腺癌患者和活检样本量少或不吸烟的鳞状细胞癌患者在治疗前检测EGFR突变和ALK重排。近年来又进一步拓展到了全部腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC。
在样本选择上，肺癌活检已经从最初的组织检测发展到血液检测，检测精度上更是从单一的定点检测发展到如今的动态监测，从单基因的检测到多基因的检测平台，并逐步从“全”或“无”的定性检测发展到定量检测。
所有的检测结果最终仍需回归临床，临床上观察到某些EGFR突变的NSCLC的病人却对一线EGFR-TKI应答不佳，原因可能是存在合并突变、肿瘤异质性、、出现de-novoTM、存在BIM多态性、Del19/LR差异等，也与检测技术的敏感性以及突变丰度等因素相关。
NGS检测发现了更多的基因和其它的旁路，这为以精准定量检测来预测疗效，解决一线EGFR效果不佳提供了技术手段。FASATACT2研究动态监测血浆cfDNA中EGFR突变情况，发现C3时pEGFR突变状态可预测生存结果，基线pEGFR阳性而C3时pEGFR阴性的患者预后较好。年发表在Oncotarget上的一项研究发现，ddPCR定量监测血浆中ctDNA，EGFR突变高丰度预示应用TKI疗效好，会有较长的PFS。这些研究共同表明血浆cfDNA检测对于预测与提高一线EGFR-TKI的疗效具有重要价值。
当然由于驱动基因变异的复杂性，当前的EGFRM+NSCLC临床诊疗尚存在不少挑战，如EGFR-TKI不可避免的出现耐药以及耐药后的治疗策略选择等。但随着新机制的不断探索及新靶点的不断发现，针对耐药机制所设计的新一代TKI推陈出新，以联合治疗延缓耐药的新策略的探索、追赶和预测肿瘤进化的新理念在不断完善。医学是科学，医疗则是艺术，将来我们一定可以让每一个患者都得到最大化的生存时间和最优化的生活质量。
王洁教授-EGFR耐药后治疗的现行策略和展望
尽管EGFR-TKI的出现大大延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存时间，耐药仍是不可避免的一个难题。临床上耐药多数是获得性耐药，即预先存在的肿瘤内克隆异质性对治疗选择性压力的反应。近年来，包括TM突变、C-MET扩增、PI3KCA、EMT、表型转化等耐药机制不断被发现，对EGFR－TKI耐药机制的理解也越来越深入。
目前临床上第一代EGFR-TKI获得性耐药后，应以组织或液体活检明确耐药机制，根据分子检测结果制定治疗方案，分子检测阴性或者无法检测的患者应结合临床表现制定治疗方案。临床上应区分爆发进展、缓慢进展与局部进展，并区分耐药产生的不同机制，采用相应的治疗方案。
第三代EGFR-TKI是选择性针对EGFR敏感突变及TM突变的不可逆抑制剂，以AZD、CO为代表，对TM阳性NSCLC患者有较好的安全性和客观缓解率。在药物的使用上，对于经第一代TKIs治疗失败的NSCLC患者，二次活检明确有无TM突变是给予第三代药物AZD与否的必要条件，但临床实践中由于进展病灶的大小或部位隐匿致重复活检的风险增加等原因，导致部分患者不可能提供二次活检标本，因此，建立外周血TM检测平台已成为精准使用第三代EGFR-TKI的基础。今年ASCO上报道的研究更是表明，尿液同样是TM的可靠检测标本，以组织作为参照，血浆检测TM突变与组织TM的阳性一致率为81.5%，尿液检测的TM突变与组织检测的阳性一致率为83.8%。组织、血浆、尿液中TM阳性患者对CO-的应答率接近，在预测疗效上有着相同的功能。
然而从既往的研究中我们不难看到，第一、二、三代EGFR-TKIs治疗的中位无病进展生存时间均在10个月左右，提示既往EGFR-TKIs机制研究可能有其局限性。近年来，针对肿瘤微环境的治疗，如抗肿瘤血管生成与TKI联合治疗已经进入临床实践，如日本JO随机研究将位初次治疗的EGFR突变阳性的患者随机分配入组，进行厄洛替尼单独治疗或厄洛替尼与贝伐单抗联用治疗。结果显示联合治疗后无进展生存时间升高了6.3个月（P=.；HR=0.54），而Hanshin研究显示贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇用于一线TKI治疗失败后EGFR突变患者，可取得PFS6.6个月，OS18.2个月的生存获益。总之，EGFR-TKI合理治疗方案的制定离不开治疗过程中的动态监测，而随着第三代TKI耐药机制的探索及逆转耐药新药的研发，以及肿瘤与宿主因素并重的研究与临床应用，将促使肺癌变成慢性疾病。在不久的将来我们将进入全程”精准治疗”的新时代。
范云教授-晚期NSCLC脑转移TKI应用策略和展望
脑部或中枢神经系统(CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC患者疾病进程中25-40%发生脑转移，美国预计新发脑转移患者为-/年，随着人口的增加，预期脑转移发生率也将逐年增加。近年来，一线TKI药物的出现和大规模应用明显提高了NSCLC患者的生存期，但提高生存时间的同时也使得脑转移的发生率更高。
在治疗方面，全脑放疗是过去脑转移。的标准治疗。但总体上来说，化疗联合全脑放疗疗效进步有限，尤其脑膜转移的患者对全脑放疗的疗效不佳。一项对例有脑膜转移的NSCLC患者的回顾性研究提示，全脑放疗(WBRT)无生存获益。由于血脑屏障的存在，绝大部分化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度，化疗对脑转移瘤的整体疗效同样不容乐观，福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，但由于脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度，其对肺癌、乳腺癌脑转移同样不敏感，第一代EGFR-TKI单药或者联合放疗对EGFR突变的脑转移患者具有不亚于全脑放疗的疗效，一项II期研究对一线化疗失败的腺癌或EGFR突变的NSCLC无症状脑转移患者采用厄洛替尼单药治疗，PFS15.2月，OS18.9月。年NCCN指南推荐在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗。日本进行的一项前瞻性II期临床研究验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间。进一步的研究更表明在EGFR突变且脑转移的NSCLC患者中，EGFR-TKI+WBRT一线治疗的颅内PFS、全身PFS以及OS均不优于TKI单独治疗。然而，年耶鲁大学发表的一项临床研究将病人分为单药EGFR-TKI治疗、一线WBRT治疗、一线SRS治疗，这项研究提示：用一线EGFR-TKI，推迟SRS或者WBRT治疗，可能损害EGFR突变脑转移患者的OS。因为上述研究均为小样本研究，亟需前瞻性、随机、多中心研究来比较一线TKI+RT与一线EKI+挽救RT疗效的差异。
第一代和第二代EGFR-TKI的血脑屏障通过率较低，对脑转的治疗仍有其局限性。尤其是对于经过颅脑局部放疗及第一代EGFR-TKI治疗失败的脑转移患者，治疗手段十分匮乏。因此，寻找新的EGFR-TKI类药物用于EGFR突变的NSCLC脑转移患者或者TKI一线治疗失败的脑转移患者变得尤为必要。
在奥希替尼AURAII期扩大研究和AURA两个研究中，39%患者在入组时有CNS转移，而疗效数据上CNS转移患者的疗效与无CNS转移患者相当，提示奥希替尼对CNS转移瘤存在一定的疗效。
年ASCO上，多项研究显示：奥希替尼（AZD）和AZD对EGFR突变的NSCLC伴软脑膜转移或脑实质转移患者显示出了令人鼓舞的疗效，并具有良好的安全性和耐受性。为此类患者的治疗带来了曙光。
医院癌症中心杨志新教授的研究显示奥希替尼治疗NSCLC软脑膜转移的安全性和有效性。该研究共入组进展或转移性、亚裔、腺癌、EGFR突变的NSCLC患者21例，均为EGFR-TKI治疗后进展的患者（颅外病灶稳定，脑脊液检查确定为软脑膜转移）。奥希替尼mg每日一次口服，通过脑脊液细胞学、颅内影像、神经系统检查来评估疗效，同时用ddPCR方法定量检测脑脊液中EGFR突变的DNA。
截至年3月10日，仍有15例患者在接受治疗，其中7例的治疗时间超过9个月。在16例可确认评估疗效的病例中，7例患者确认影像学缓解，9例稳定。神经系统检查评估，10例有症状的患者中有5例确认存在神经系统功能改善，1例无变化，1例早期出组，3例无法评价。11例无症状患者中有10例改善，1例恶化。奥希替尼在经治的EGFRM+进展期NSCLC软脑膜转移（LM）患者中显示令人鼓舞的安全性、可耐受性及疗效，治疗时间显示持续临床获益，15例患者仍在继续治疗，7/15例患者治疗时间＞9月。
AZD在脑或脑膜转移NSCLC患者中同样表现出抗肿瘤活性。BLOOM研究入组29例患者，其中21例存在可测量的脑转移病灶，5例脑膜转移，3例为无法测量的脑或脑膜转移患者。所有患者既往均接受过一线的EGFRTKI治疗和化疗，10例患者既往接受过全脑放疗。11例接受≥50mgBID剂量的患者观察到脑部(靶病灶)肿瘤退缩，研究者评估3例PR(确认)和3例PR(未确认)。可评价颅外病灶患者中有8例肿瘤退缩，研究者评估为PR(未确认)。大部分患者在剂量达到并超过mgBID时出现脑内肿瘤减小。目前5/29例仍在接受治疗，最长维持治疗时间为48周。
精准医疗时代，肺癌脑转移的发生率不断升高，而相应治疗也是目前热议的话题，对于初治伴有脑转移的EGFR突变患者，TKI±局部治疗是标准治疗，TKI治疗后出现脑转移的患者，继续TKI治疗±局部治疗是有效的治疗手段，新型EGFR-TKI对于脑转移及脑膜转移的疗效曙光初现，将为未来治提供新选择。
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南北论战！血液活检能否替代组织活检成为肺癌EGFR基因检测首选方式
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