他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），改善高危患者预后的临床常用药。
尽管它具有良好的安全性和耐受性，然而，患者服药一段时间后，会告诉医生存在不良反应，从而影响长期用药的依从性。其中，最多见的不良反应是肌肉不适和肝功能改变，即所谓的他汀不耐受。
掌握他汀类药物不耐受的识别，针对性地正确处理，才能提高患者用药依从性，降低LDL-C，最终预防心血管事件的发生。
如何判断患者他汀不耐受
目前证据表明，他汀类药物对认知、肾功能和睡眠质量的影响是中性或有益的。无证据表明他汀治疗与颅内出血、癌症、肌腱断裂、间质性肺病和抑郁症的发生有关联。
他汀类药物可能会降低患者睾酮的生成量，但不具有临床意义。
在接受他汀治疗的患者中，新发糖尿病的风险似乎有所增加，但他汀对心血管的获益超过了糖尿病风险。
因此，他汀不耐受的问题，主要集中在肌肉事件和肝脏的副作用。这也是他汀类药物停用的最常见原因。
要评估患者他汀不耐受，应满足以下4个条件：
1、评估至少2种他汀的耐受性。一种使用最低起始剂量（每日剂量或每周积累剂量，见表1），另一种使用任何剂量；2、他汀治疗后出现不良症状或实验室检查结果异常；3、停用他汀后的不良反应消失，但再次用药后又出现；4、排除其他可能的原因。
除上述外，任何记录的他汀相关的横纹肌溶解症也应被视为他汀不耐受。
表1：他汀类药物每日最低剂量和每周累积最低剂量
他汀类药物
每日最低剂量
每周累积最低剂量
阿托伐他汀
10mg
70mg
氟伐他汀
20mg
mg
洛伐他汀
20mg
mg
匹伐他汀
1mg
7mg
普伐他汀
10mg
70mg
瑞舒伐他汀
5mg
35mg
辛伐他汀
5mg
35mg
他汀类相关肌肉事件的判断
他汀类相关肌肉事件（SAME）是他汀类药物使用者最常见的不良反应。临床表现从轻微症状到明显肌肉损伤，停用他汀或减少剂量后，SAME是可逆的。有4种临床表现：肌痛、肌病、肌炎和横纹肌溶解症，其中，肌痛最为常见。
当患者出现下列情况时，可能就是发生了他汀肌痛事件：（1）受累部位对称且集中于近端下肢（臀部、大腿或小腿）；（2）症状在使用他汀治疗后的4周内出现；（3）停用他汀后，症状在2周内迅速缓解；（4）再次服用他汀药物后，同样的症状再次出现。
为防止诊断过度，应使用肌痛评分表进行评估。
表2：他汀药物不耐受肌痛评分表
症状分布/形式
对称的髋屈肌/大腿疼痛
3
对称性小腿疼痛
2
对称的上肢近端疼痛
2
非特异性、不对称、间歇性
1
时间模式
他汀药物治疗后＜4周出现症状
3
他汀药物治疗4-12周出现症状
2
他汀药物治疗后＞12周
1
停药
停药后＜2周症状改善
2
停药后2-4周症状改善
1
停药后＞4周症状改善
0
换另一种他汀类药物
＜4周，再次出现相同症状
3
4-12周，再次出现相同症状
1
他汀相关肌痛临床指数评分
可能
≥7
不可能
＜7
他汀相关肌肉事件出现时，应评估潜在的易感或危险因素。可能的诱因包括：近期病毒感染、常见的肌病（如风湿性多肌痛）、甲状腺功能减退、肝功能或肾功能不全、饮酒、创伤、过度体力活动等。危险因素包括：高龄、女性、身体残疾、低体重指数。此外，亚洲人群的风险较高。服用某些药物可能增加他汀类药物的血药浓度，如贝特类药物、烟酸类药物、钙拮抗剂、胺碘酮、咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、抗抑郁药等。
而氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀与其他药物间发生相互作用的风险较小。
对策
若怀疑发生了SAME，医生要使用评分系统评估患者的症状，并检测肌酸激酶（CK）水平。CK水平检测可帮助诊断和确定肌肉损伤的程度。
无症状且CK小于正常水平（ULN）的3倍，通常可以耐受他汀，极少出现严重的副作用，不需要停药，但应在2～4周重新评估CK值。
如果有症状，且CK在3～10倍ULN，建议立即停用他汀，降至正常值内且症状消失后，以小剂量重新开始治疗，可考虑低强度的其他他汀。
他汀类药与肝功能
01他汀类药物相关的肝功能改变
在他汀治疗的第一年，大约3%的患者可能出现血清谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶升高，这种升高被认为是他汀类效应。通常升高比较轻微（＜3倍ULN），在没有胆红素升高和肝脏合成功能障碍的情况下，没有临床或组织学上的肝损伤，一般不用停药或减少剂量，肝功能可恢复至基线水平。
他汀引起的严重药物性肝损伤的情况很少见。他汀相关的肝衰竭发生率约为百万分之一。因此，开始治疗的患者，不必进行常规定期肝功能检测。
02慢性肝病（CLD）患者能用他汀吗？
基本上，在没有失代偿或急性加重的CLD患者中，他汀类药物的使用是不被禁止的。没有明确证据表明他汀类药物对CLD的临床结局或病程存在不良影响。
由于他汀类药物与病毒性肝炎药物具有相同的细胞色素P代谢酶，因此，二者之间可能存在相互作用。因此，在这种情况下，应考虑更换药物或调整剂量。
对于失代偿性CLD患者，应避免使用他汀类药物治疗，只有在基础病情缓解和肝功能异常恢复后，才可考虑开始治疗。并在治疗前了解肝功能基线。
对于肝功能正常的患者，可开始他汀治疗，并在12周内重新检测转氨酶指标。若正常，此后无需常规检测肝功能，除非出现提示肝脏疾病的症状或体征。
对怀疑或持续性或严重肝功能不全或损害的患者，应对其病因进行全面筛查和综合评估，同时咨询肝脏专科医生，排除其他可能的病变。
对怀疑有肝功能不全的患者，应保留他汀类药物，并对其病因进行全面调查。在没有持续性转氨酶升高或有肝功能衰竭证据时，相同的他汀类药物可相同或减少剂量恢复，或改用其他他汀类药物。
对他汀类药物治疗后转氨酶持续升高（＞3倍ULN）的患者，应考虑肝脏专科会诊。
参考文献：
台湾血脂与动脉粥样硬化学会,《他汀不耐受专家共识声明》.
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