关键信息：不同的EGFR突变能够预测不同预后特征；我们的研究证实了与19外显子突变的患者相比，18外显子突变的患者有较差的生存，并提示19外显子缺失和21外显子突变之间可能存在的差异；与21外显子突变的患者相比，19外显子缺失的患者有较高的脑转移发病率，且有较长的整体生存；酪氨酸激酶抑制剂在特定的19外显子缺失处似乎有不同的疗效
研究背景
NSCLC表皮生长因子突变提示更长的OS及更好的EGFR-TKI疗效。不同突变类型对TKI的疗效反应及诊断与临床相关性尚不清楚。
目的
评估18、19和21外显子突变与TKI治疗之间的关系及临床预后，并评价特殊突变位点。
方法
分析至年间本中心的55位18、19和21外显子突变转移的NSCLC患者，所有患者接受了一线或一线以上的TKI治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点为至疾病进展时间（TTP），根据外显子突变和特异性突变位点。
结果
相比19缺失突变，18号外显子突变与OS（p=0.02）和TTP（p=0.03）呈显著负相关性。与21号外显子突变相比，19缺失突变有一个较长的中位OS（+6.6个月），尽管诊断时19缺失突变中有更多的脑转移患者。与每个突变类型相比，19号外显子的p.E_Adl及p.E_Tdl及21号外显子的p.LR有延长OS的倾向。
结论
本研究中，19缺失与更好的预后相关，p.E_Adl这一突变与临床诊断的关系需进一步研究。
研究结果
18、19、21号外显子突变作为诊断标记物
截至数据分析时，55名接受TKI治疗的突变阳性患者有43位患者已死亡：5名（%）在18号外显子突变组；23名在（72%）19号外显子突变组及15名（83%）在21号外显子突变组。脑/脑膜转移——作为一个重要的诊断因子，在18号外显子组中有1例（20%），在19号外显子突变组中有16例（50%），在21号外显子突变组中有6例（33%）。相比于18号外显子的11.26个月和21号外显子的16.16个月，19号外显子突变患者的中位OS最大为22.73个月（p=0.08，图1，左）。单独比较18号外显子及19号外显子突变发现，18号外显子呈现出负相关性（p=0.02）。19号外显子和21号外显子的OS之间并无统计学差异（p=0.3）（尽管19外显子突变有6.6个月的延长）。
18、19、21号外显子突变作为疗效预测标记物
截至数据分析时，18号外显子的所有患者及19号外显子的26名患者（总32名）和21号外显子的15名患者（总18名）均有疾病进展（在TKI治疗后）。TTP在19和21号外显子突变组中并无显著差异（13.4vs.11.3个月；p=0.89）。相反的与19号外显子突变组相比，18号外显子突变组有显著较差的TTP（7.2vs.13.4个月；p=0.03）；与21号外显子突变组相比无显著差异（7.2vs.11.9个月；p=0.06）（图1，右图）。无1名患者完全缓解，18、19、21号外显子突变组缓解率分别为40%，71.8%和66.6%（表1）。
图、19、21号外显子突变的生存曲线图OS（左图），TTP（右图）
表、19、21号外显子突变组及p.E_Adl组与p.LR组的缓解率
比较19号外显子和21号外显子中最高频率突变
本研究比较了19号外显子组中p.E_Adl突变（11名）和21号外显子组中的p.LR突变（16名）用于评价单个突变（分别为两组中突变频率最高的）。其中，p.E_Adl突变组中有8名患者发生脑/脑膜转移（72%）；p.LR突变组中有5名患者发生脑/脑膜转移（31%）。所有p.E_Adl患者均接受了一线吉非替尼治疗；p.LR突变组中14名患者一线接受了吉非替尼治疗，2名患者接受了阿法替尼治疗。两组中TTP并无显著差异，分别为15.5个月vs13.0个月，p=0.77（图2，左图）。与p.LR突变组相比，p.E_Adl突变组的OS有提高但并无统计学差异：15.7个月vs24.5个月，p=0.35（图2，右图）。p.E_Adl组与p.LR组缓解率分别为72.7%和68.7%（表1）。
图2p.E_Adl与p.LR突变组的生存曲线图TTP（左图），OS（右图）
19号外显子中缺失突变频率较高突变的比较
19外显子组中，11名患者携带p.E_Adl突变，4名患者携带p.E_Adl突变，只有1名携带p.E_Adl突变的患者发生脑转移。截至数据分析时，10名患者已死亡（4名位于p.E_Adl突变组中，6名位于p.E_Adl突变组中），13名发生疾病进展（4名位于p.E_Adl突变组中，9名位于p.E_Adl突变组中）。p.E_Adl和p.E_Adl的中位OS分别为24.5和14.3个月；中位TTP分别为15.5个月和10.2个月。由于样本量较小，两组之间无统计学显著差异（OS：p=0.52；TTP：p=0.36；图3）。
图3p.E_Adl与p.E_Adl突变组的生存曲线图OS（左图），TTP（右图）
研究结论
研究表明，EGFR突变类型与患者生存期相关；特异性突变或许有预测生存期获益的作用，但对于TKI疗效，除18号外显子外，在临床预后方面并无显著性差异。NSCLC中不同EGFR突变的诊断和预测作用仍未确定，而针对不同突变类型的靶向治疗需要进一步的分子及临床方面研究。
信息来源
SabrinaRossi,EttorD’Argnto,MichlBasso,tal.DiffrntEGFRGnMutationsinExon18,19and21asPrognosticandPrdictivMarkrsinNSCLC:ASinglInstitutionAnalysis.MolDiagnThr,.
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